El equipamiento de serie de la Clase M incluye airbags frontales, airbags laterales delante y windowbags. Como opción están disponibles airbags laterales para las plazas traseras. Los airbags ofrecen una protección adecuada en cada situación. Los frontales, por ejemplo, se activan en dos niveles, en función de la gravedad de la colisión.

Si en el asiento del acompañante se monta una silla infantil Mercedes-Benz con transponder, el detector automático de asiento infantil, disponible opcionalmente, inhibe la activación del airbag frontal en la plaza del acompañante. Los pretensores de cinturón, los airbags laterales y el windowbag se mantienen activos para proteger a los pequeños ocupantes.

Durante determinados vuelcos laterales, un sensor en la unidad de mando de los airbags activa todos los pretensores y los dos windowbags.

Junto a los airbags laterales, los windowbags constituyen una protección adicional en caso de colisión lateral, expandiéndose como una cortina hinchable entre las columnas A y C y, sirviendo así de protección tanto a los ocupantes delanteros como traseros.

El sistema de reposacabezas activos NECK-PRO perfeccionado reduce el riesgo de sufrir el "síndrome del latigazo". NECK-PRO está plenamente integrado en los reposacabezas delanteros. Al producirse una colisión por alcance, el sensor activa un resorte pretensado, que desplaza los reposacabezas hacia delante y hacia arriba, de manera que puedan recoger antes la cabeza del ocupante. Después de su activación, los reposacabezas pueden colocarse manualmente en su posición de partida. Otra novedad es la advertencia sobre el uso de los cinturones en las plazas delanteras.

Antes incluso de que se produzca una colisión, la Clase M se prepara para aliviar sus consecuencias. El sistema PRE-SAFE® de serie detecta el riesgo de un accidente inminente e inicia medidas de protección preventivas durante los instantes decisivos antes del choque. Si los sensores detectan un frenado de emergencia, o tendencias sobreviradoras o subviradoras extremas, PRE-SAFE® tensa los cinturones de seguridad del conductor y del acompañante y coloca el asiento de este último en una posición más favorable, ajustada previamente (sólo en combinación con la memoria opcional para ajuste del asiento). En situaciones con elevado dinamismo transversal, con peligro de choque lateral o de vuelco, pueden cerrarse además las ventanillas laterales y el techo corredizo (si está instalado). En caso de que no llegue a producirse el accidente se destensan de nuevo los cinturones, y el resto de componentes afectados pueden colocarse en la posición anterior a la intervención de PRE-SAFE®.